Daniel Cremers
Malaria en Glucose-6-Fosfaat Dehydrogenase DeficiŽntie

Malaria behoort met ongeveer twee miljoen sterfgevallen per jaar tot de meest voorkomende dodelijke ziekten. Ze komt vooral voor in Afrika, het zuidelijk deel van AziŽ en in het Middellandse-Zeegebied. Voor de komst van de Spanjaarden kwam ze in Zuid-Amerika niet voor, misschien doordat de indianen beschermd waren doordat ze kinine aten dat in de schors van de Cinchona boom zit. De JezuÔten voerden deze stof mee naar Europa, waardoor veel mensen tegen malaria beschermd konden worden. De Nederlanders gingen rond 1850 op grote schaal Cinchona bomen verbouwen op Java en vormden een monopolie op de kinineproductie.
In 1943 lukte de synthese van het 4-amino-quinoline Chloroquine, dat beter werkte dan gewone kinine. Verdere ontwikkelingen hebben geleid tot de productie van nog betere medicijnen die van kinine zijn afgeleid, zoals Primaquine dat bij voorkeur wordt gebruikt bij de bestrijding van de gevaarlijkste vorm van malaria: de ziekte die wordt veroorzaakt door Plasmodium falciparum. De medicijnen die van kinine werden afgeleid werkten goed, maar bij veel mensen hadden ze ernstige bijwerkingen. Bij het zoeken naar de oorzaak van de anemie die optrad, ontdekte men dat sommige mensen, vooral mannen, een tekort hadden aan Glucose-6-Fosfaat Dehydrogenase (G6PD). Epidemiologisch onderzoek wees uit, dat bijna een half miljard mensen G6PD deficiŽnt zijn en dat deze afwijking vooral voorkomt in gebieden waar veel malaria voorkomt. G6PD deficiŽntie is een recessief kenmerk dat bij pasgeborenen geelzucht veroorzaakt. Bloedarmoede wordt niet alleen veroorzaakt door van kinine afgeleide malariamedicijnen, maar ook door het eten van favabonen en ander voedsel met sterke oxidanten.
Vooral Primaquine is gevaarlijk bij G6PD deficiŽntie omdat het waterstofperoxide vormt en daardoor de membraan van rode bloedlichaampjes aantast. G6PD is namelijk een enzym dat Glucose-6-Fosfaat omzet in NADPH, CO2 en Ribulose-5-Fosfaat en daarmee de weg opent naar de Pentose Fosfaat Route, een soort regelkring die parallel loopt aan de glucolyse. De bijwerkingen treden vooral op bij gebruik van Primaquine, maar patiŽnten die de eerste dosis van een dergelijk medicijn doorstaan, verdragen volgende doses veel beter. (Voet, Voet & Pratt: 423)
NADPH heeft drie belangrijke functies (Baynes & Dominiczak: 126):
1. het leidt de biosynthese van vetzuren en cholesterol in;
2. detoxificatie;
3. bescherming tegen oxidanten.
De verdediging van de cel tegen superoxiden en waterstofperoxide (dat door Primaquine wordt gevormd) gebeurt door NADPH rechtstreeks en indirect door reductie van glutathione. (Baynes & Dominiczak: 137)
G6PD deficiŽntie wil niet zeggen dat er helemaal geen G6PD in de cel zit, maar dat het enzym niet goed genoeg werkt. In 1998 waren er bijna 100 verschillende vormen van deficiŽnt G6PD bekend. Geen enkele vorm bleek volledig inactief te zijn en dat wijst erop dat G6PD onmisbaar is. Dat geldt vooral voor de rode bloedlichaampjes die geen celkern hebben en dus geen nieuwe enzymen kunnen vormen om defecte te vervangen. Veel defecte vormen van G6PD werken maar heel even en dat verklaart waardoor de optredende anemie vaak vanzelf over gaat. Toename van het aantal dode rode bloedlichaampjes leidt immers tot versterkte aanmaak van nieuwe en die kunnen wel NADPH vormen en zo oxidatie voorkomen. (Lica)
Verder onderzoek naar G6PD deficiŽntie heeft bevestigd dat het een genetische afwijking aan het X-chromosoom in de G6PD locus op positie Xq28 is. Er zijn ongeveer 300 verschillende vormen van G6PD deficiŽntie bekend. De meeste zijn ontstaan door mutatie van slechts een base paar. (Carter) Hoewel al sinds de jaren 50 onderzoek naar de biochemische, biologische en genetische eigenschappen van het enzym wordt gedaan, blijft het moeilijk te bestuderen omdat het erg lastig is genoeg ervan te zuiveren. (Nalbandyan) Zeer gedetailleerde informatie over het enzym is te vinden in SWISS-PROT, waar G6PD te vinden is onder code P11413. Daar wordt over de ziekte die een G6PD deficiŽntie veroorzaakt gezegd:
"De rode bloedlichaampjes (.) neigen ertoe hemolyse te ondergaan (hemoglobine te verliezen doordat het membraan is beschadigd). G6PD deficiŽntie gaat samen met hemolytische anemie in twee verschillende gevallen. Ten eerste hebben G6PD deficiŽnte allelen een grote frequentie bereikt (1% tot 50%) in gebieden waar malaria endemisch is en lopen deficiŽnte personen groot risico op acute hemolytische aanvallen, hoewel ze in stabiele toestand in wezen geen symptomen hebben. Ten tweede komen zeldzame vormen van G6PD deficiŽntie in zeer lage frequenties voor, maar die hebben gewoonlijk een ernstiger fenotype, namelijk Chronische Niet-Sferocytische Hemolytische Anemie (CNSHA)."
G6PD deficiŽntie is dus een ernstige aandoening en daarom lijkt het vreemd dat ze zo vaak voorkomt. Het is zelfs de meest voorkomende genetische enzym deficiŽntie. De geografische spreiding van G6PD deficiŽntie doet vermoeden dat deze afwijking samenhangt met het gevaar van tropische ziekten als malaria en sikkelcel ziekte. Onder Zuid-Amerikaanse indianen komt ze helemaal niet voor; in ScandinaviŽ is minder dan een promille van de bevolking G6PD deficiŽnt, maar onder Koerdische mannen ongeveer de helft. Er blijkt inderdaad een genetisch voordeel te zijn met betrekking tot malaria. Heterozygote vrouwen zijn beter resistent voor de ziekte. Bloedlichaampjes met het recessieve enzym zouden de verspreiding of ontwikkeling van de parasiet in een bepaald stadium kunnen tegengaan, terwijl die met het dominante (intacte) enzym bescherming tegen hemolytische anemie zouden kunnen bieden.
(Lica; Carter; Munter; Voet, Voet & Pratt: 423)