Pathologie

Reversibel

# Hypertrofie
Toename volume van individuele cellen (Vergroting van hart)
# Hyperplasie
Toename van het aantal cellen bij gelijkblijvende volume van individuele cellen (klierbuis epitheel van de borst bij zwangerschap)
# Metaplasie
Aanwezigheid van normaal gedifferentieerd weefsel op een plaats waar dit normaal niet voorkomt (intestinale metaplasie in maag, plaveiselcellige metaplasie van bronchusepitheel)

Irreversibel

# Dysplasie
Voorafgaand aan het ontstaan van gezwel, veranderingen in groei en differentiatie van epitheel. Vaak voorafgegaan door metaplasie, delingsactiviteit verhoogd terwijl differentiatie vertraagd is.
Morfologisch# - Toegenomen grootte en kleurbaarheid van celkern
- Variatie in kerngrootte en kern/cytoplasmaverhouding (hyperchromasie en polymorfie)
Carcinoma in situ# fase tussen dysplasie en kwaadaardig gezwelgroei, waarin afwijkende cellen zoonder kwaadaardigheid typische infiltratieve groei vertoond. Is in principe niet reversibel

Classificatievan gezwellen

# Epitheliale gezwellen
Carcinomen# Kwaadaardige tumoren uit epitheliale cellen ongeacht de oorsprong. (ectodermaal, entodermaal, mesodermaal)
Ongedifferentieerd carcinoom/anaplastisch# Tumor wel herkenbaar als carcinoom
Ongedifferentieeerd maligne tumor# Aard van weefsel niet te herkennen.

# Mesenchymale gezwellen
Goedaardige mesenchymale gezwellen# aangeduid met oom; lipoom, fibroom etc.
Kwaadaardige mesenchymale gezwellen# aangeduid met sarcoom

# Complexe tumoren
- Combinatie van epitheliale en mesenchymale celtypen.(menggezwellen van van speekselklieren. Ook synoviasarcoom en mesotheliomen, deze worden ookwel bifafisch genoemd.)
- Tumoren afkomstig van kiemcellen. Voornamelijk in gonaden en zijn zowel kwaad- als goedaardig.
Bij vrouwen benigne teratomen, goedaardig en bij mannen maligne teratoom, in de testis, kwaadaardig.

Celcyclus en relatie met gezwellen

# Normale groei en abnormale regulatie van celgroei
Groeifractie# kan vastgesteld worden door S-fase te bepalen, dmv. Incubatie van de cellen in 3H-thymidine of bromodeoxyuridine
Tumoren met een hogere S-fase hebben slechtere prognose. Groeifractie schommeld tussen 0 en 100%, dus een aanzienlijk deel van de cellen van de tumor maakt geen deel uit van het proliveratieve compartiment. Deze bevinden in de Go-fase en vervallen door necrose en kunnen dus niet delen.

# Celgroei en apoptose.
BCL-2-eiwit# expressie veroorzaakt een blokkade van apoptose. Wordt ondermeer gezien op tumorcellen van folliculaire lymfomen# door t(14;18) chromosoom-translocatie.

# Groeifactoren
Autocriene stimulatie# tumoren blijken niet alleen groeifactoren te stimuleren maar ookk dereceptoren voor die groeifactor. Typische vb# EGF. autocriene stimulatie.
Groeisnelheid van normale cellen nemen af bij het toenemen van celdichtbeid. Dit is een gevolg van cel interactie waardoor na de groeioperiode de proliferatie afneemt. Deze contact-inhibitie is bij tumor cellen gestoord.

Verandering in genoom en de ontwikkeling van kanker

# Genetische verandering
2 verschillende mechanisme
- veranderingen die resulteren in toegenomen expressie van groei stimulerende genen; oncogenen.
- Genetische veranderingen die verlies of in activatie van groeiremmende genen geven; tumor-suppressor-genen

# Oncogenen en kanker
Proto-oncogenen# van groot belang bij regulatie van celgroei. 4 typen;
1. Type I
- Groeifactor C-SIS-gen
- C-SIS-gen correspondeerd met een vorm van plaatjesgroeifactor
2. Type II
- Groeifactorreceptor (erb-B-eiwit)
- Ook kernreceptoreiwitten zoals erb-A-eiwit dat als kernreceptor eitwit fungeerd voor de schildklierhormoon
- Of verhoogde hoeveelheid aanwezig of in een abnormale die continu een groeistimulerende signaal doorgeeft.
3. Type III
- intracellulaire signaal- en transductie-eiwitten
- G-eiwitten# Ras-oncogenen# H-ras, K-ras en N-ras; coderen voor eiwit p21. Punt mutatie veroorzaakt een abnormaal ras-eiwit, dat continue signaaltransductie stimuleert.
- Vaak in darmkanker en longkanker
4. Type IV
- Nucleaire transductiefactoren# myc-oncogen# bindt direct aan DNA en zet deling aan. Mutatie resulteerd in stimulatie via binding van het veranderde myc-eiwit aan DNA

4 mechanismen die ontregeling kunnen veroorzaken;
a. Genamplificatie# N-myc-gen bij neuroblastoom. Mate van amplificatie is graad meter voor agressiviteit.
b. Puntmutatie# bv. Activatie van ras-genen# puntmutatie van codon 12 of 61 leidt tot mutant eiwit, met hoog activiteit.
2e vb.; C-erb-B2 (neu)-gen# synthese van onvolledig eiwit waarvan extracellulaire domein onvolledig is(getrunceerd), leidend tot toename van de werking van neu-gen. Ook toename van hoeveelheid. Patienten met borstkanker waar neu-gen verhoogd is, heeft slechtere prognose.
c. Translocatie# Getransloceerde genen komen terecht in abnormale context. Gebied met zeer actief transcriptie#abnormale sterke expressie. Dit is het geval bij myc-gen gelokaliseerd op chromosoom 8 en bij Burkitt-lymfoom door translocatie op chromosoom 14. Andere mogelijkheid# recombinant eiwit wordt gevormt door recombinatie op getransloceerde gen met een gen op het ontvangende chromosoom# rol bij de translocatie van abl-gen van chrom. 9 naar bcr-gen van chrom. 22( onstaan van Philadelphia-chromosoom) bij chronische myeloïde leukemie.
d. Virusinfectie


Activatie van 1 oncogen niet genoeg voor transformatie. Bij inbrengen van ras-gen veranderd celgedrag NIET. Bij inbrenging van myc-gen WEL.

# Tumorsuppressor-genen
vb 1# retinoblastoom
1. familiaire# Jongere leeftijd, dubbelzijdig, vaak andere kwaadaardigheden
Sleutel tot identificatie# voorkomen van deletie chromo.13 ter plaatse van band q 14. Leidt tot het niet expressie van een gen dat de groei remt.
Knudson# Patienten met NIET-erfelijke vorm hebben beide allelen een defect. Patienten van de erfelijke vorm hebben mutatie aan alle cellen in het hele lichaam. Mutatie van tweede allel leidt tot tumor.
Vb 2# tumorsuppressor p53-gen
Normale type kan de celcyclus in G1-fase blokkeren. Meest voorkomend. Li-Fraumeni syndroom. Op alle cellen, dus al snel na geboorte kanker. Normale p53 niet immunohistologisch aantoonbaar door kort halfwaarde tijd, i.t.t. gemuteerde p53 wat een lange halfwaarde tijd, dus eenvoudig techniek.

# Kanker als genetische aandoening.
Meeste vormen zowel oncogenen als tumorsuppressorgenen een rol. Het wordt goed geillustreerd in het model van coloncarcinomen uit adenomen van het colon.(Vogelstein) # Verschillende genetische veranderingen; deletie 5p, mutatie p53, ras-gen en DCC(deleted in colon carcinoma gen 18p). Aangenomen wordt dat een progressie van adenoom tot ernstig adenoom tot carcinoom, veroorzaakt wordt door toename van genetische veranderingen in de tijd. Volgorde is niet van belang waarin deze veranderingen optreden. 4 tot 5 veranderingen noodzakelijk voor een normale cel een kankercel wordt.
Genen die betrokken zijn herstellen van fouten bij de zg. excision repair. (chromo. 2 en 3, deze zijn muteerd bij familiaire vormen van coloncarcinomen die niet geassocieerd zijn met polyposis coli) Mutaties in deze mismatch repair hebben sterke toename van mutatiefrequentie tot gevolg.

# Late chromosomale veranderingen bij kanker
Kwaadaardige tumoren# grove chromosomale afwijkingen. DNA toename, tussen 46 en 92. Mate van chromosomale veranderingen heeft samenhang met agressiviteit van de tumor(DNA-flowcytometrie).

Carcinogenese en carcinomen

# Initiatie en promotie
Initiatoren# werken in op DNA en kan genetische schade aanrichten; mutagene stoffen.
Promotoren# zelf niet carcinogeen, werkingmechanisme is geheel anders dan van initiatoren.(forbolesters.
Multicausale meerstaps karakter#
- meestal op oudere leeftijd, meerdere mutaties nodig
- meerdere voorstadia
- patienten met gen-defect, predisponerend voor ontwikkeling van gezwel, krijgen alleen monoclonale gezwellen
- alleen co-infectie meerdere oncogenen, bv myc samen met ras, leidt tot celtransformatie.
- ook voor 1 oncogen transgene dieren ontwikkelen monoclonale tumoren

· Chemische carcinogenese
Directe carcinogenese# komen weinig voor, kan met DNA reageren mbv. Binding op nucleotide.
Indirecte carcinogenese# worden inert en in vivo gemetaboliseerd tot uiteindelijke carcinogene stof. Meestal lipofiele stoffen, maar worden door oxidatie in de lever voorkomen zodat het opstapelt in eigen vet.
Polycyclische koolwaterstoffen(benzo(a)pyreen en benntraceen), dimethylnitrosamine, vinylchloride en aflatoxine B zijn de epoxiden carcinogeen.
Cytostatica# celremmende middelen bij kanker patienten, hebben kanker als bijwerking. Werkingsmechanisme is dat het DNA beschadiging veroorzaakt zodat kanker cellen bestreden worden maar anderzijds kan dergelijke DNA schade ook kanker veroorzaken.(patiënten met ovariumcarcinoom of ziekte van Hodgkin die succesvol behandelt werden maar later leukemie kregen)

· Fysische carcinogenese
Ioniserende straling# belangrijkste oorzaak(xerodermo pigmentosum; defect in mechanisme wat herstel van pyrididinedimeren zorgdraagt, die door UV worden bewerkstelligd)


Asbest# met name de lange dunne crocidoliet vezels geassocieerd met pleure mesothelioom(in mindere mate ook longcarcinoom en blaas carcinoom)
Lichaamsvreemd materiaal# in proefdieren, waarschijnlijk door chronische irritatie, sarcomen opwekbaar, echter bij de mens is dat nooit waargenomen.
Radio-active straling# dmv. studies van Hiroshima en onderzoek naar ataxia teleangiectasia; familiaire vorm waar meerdere tumoren(leukemie en hersentumoren) in hoge frequentie voorkomen.(defect in herstel van crosslinks tussen beide DNA-strengen in de dubbele helix die ontstaan door ioniserende straling.

· Virale carcinogenese
- RNA-virussen
T-celleukemievirus# geassocieerd met leukemie in Japan, Caraïbische gebied en Afrika.
Humane Immunodeficiëntievirus# Kaposi-sarcoom

- DNA-virussen
Epstein-barr-virus# Herpesachtig virus, wordt gevonden in neoplastische cellen van patienten met Burkitt-lymfoma en nasofarygeaal carcinoom. In het Westen bekend als verwekken van M.Pfeiffer, maar in centraal Afrika wordt het vooral gevonden bij kinderen met typische in de bovenkaak voorkomende vorm van B-cellymfoom.
Hepatitis-B-virus# geassioceerd met levercarcinoom, typische vermenigvuldiging via een intermediair RNA.
Humaan papillomavirus# Papovagroep, speelt een belangrijke rol in condylomen van de tractus genitalis en bij cervixcarcinomen. 70 typen bekend waarvan HPV 6 en 11 als low risk worden beschouwd en HPV 16 en 18 als high risk. Virus eiwitproducten van HPV 6, E6 en E7, binden aan het p53-eiwit en het Rb-eiwit(reguleerd celcyclus) en inactiveeerd deze dan.

Gastheerfactoren die het ontstaan van kanker beïvloeden

· Hormonale factoren
Onwaarschijnlijk dat hormonale factoren carcinogenese initieren. Zij hebben hooguit een promotor functie

· Voedingsfactoren
Ten gevolge van expositie aan chemische carcinogene maar ook voedingsfactoren spelen een indirecte rol. Een eiwitarm dieet leidt tot verlaagde gevoeligheid voor carcinogenen(verlaagde oxidatie activiteit). Andere voorbeeld is de associatie tussen vetrijke voeding en mammacarcinomen en vezelrijke voeding en coloncarcinoom.

· Immunologische afweer
T-cellen en macrofagen# aanwezigheid van T-cellen gecorreleerd met gunstig prognose. Ook bestaat het geval van regressie met name bij choriocarcinomen, niercarcinomen, neuroblastomen en melanomen.
2 verschillende immunotherapieën te onderscheiden;
1. gebruik van NK-cellen
meeste gebruikte methode, NK-cellen hebben een niet-pecifiek afweerfunctie, die met name virus geinfecteerde cellen opruimen maar ok tegen tumor cellen gericht zijn. Er worden LAK-cellen(lyfokine activated killer cells) gebruikt die ontstaan zijn mbv een groeifactor voor witte bloedcellen(IL-2) om NK activiteit sterk te laten doen toenemen. Heeft effect bij adenocarcinomen van de nier en een maligne melanoom.
2. TIL-cellen(tumor infiltrating lymfoyt)
Witte bloedcellen die specifiek tumorcellen herkennen en doden. Deze cellen worden vergkregen door een biopt uit de tumor en in vitro vermenigvuldigd. Vooral effectief bij maligne melanoom.


Afwijking van de rode-bloedcelreeks

· Tekort aan bloedcellen
Aneamie# te kort aan hemoglobline in perifere bloed beneden normale variatie(man 14-18, vrouw 12-16). Manner hoger door androgenen die erytropoetine productie stimuleren.
Onderscheid in hypoplasieën en aplasieën.
Aplastische anemie# Ziekte van de pluripotente stamcel gekarakteriseerd door vermindering van alle perifere bloedceltypen in het perifere bloed en een hypocellulaire beenmerg.
Helft van de gevallen oorzaak bekend: myelotoxische stoffen zoals koolwaterstoffen en antibiotica, ioniserende straling, bepaalde virusinfectie.
Mortaliteit is afhankelijk van ernst en duur van de aplasie van het beenmerg. Vijf jaars overleving van volwassenen bedraagt 70%, van kinderen 50%. Acute vorm van lymfatische leukemie ontstaat in 5%.
Fanconie aneamie is een zeldzame familiaire vorm van aplastische anemie.
Pure red cell aplasia# geïsoleerde aplasie van erytroïde stamcellen samen met anemie zonder leukopenie of trombopenie. ernstige acute en selflimiting ziekte of als chronische erfelijke of verworven ziekte. Acute vorm wordt vaak gevonden in aansluitingen aan een parvovirus, als reactie op een geneesmiddel.
Megaloblastaire anemie# vooral na deficiëntie van vitamine B12 of foliumzuur. meestal deficiëntie door autoimmuunafwijking van de maag(antistoffen tegen parietale cellen). Andere oorzaken: voedingsdeficientie, tekort aan intrinsieke factoren na totaal of partitiele gastrectomie, tekort aan vitamine B12 resorberende ileum bij ziekte van de ileum of na resectie.
Deficiëntie veroorzaakt abnormale DNA synthese door co-enzym deficientie met als gevolg en vermindering van omzetting van deoxythymidylaat waardoor vertraging in de nucleaire rijping en afwijking in de celdeling optreden. Hierdoor ontstaan een populatie van ongewoon grote blastaire met typische morfologische veranderingen: Megaloblastosis. verder worden hypercellulaire beenmerg megakaryocyten gevonden met hypersegmentatie van de kernen.
Ijzergebreksanemie# aantoonbaar met ijzer kleuring van het beenmerg of bloed uitstrijk. Erythrocyten zijn klein en bleek.
Thallasemie# alfa-thallasemie en beta-thallasemie. patiënten hebben grote milt en wisselende mate van anemie. prognose wordt bepaald door complicaties van de behandeling:ijzeroverbeleasting, hemochromatosem hepatitis B antilichamen productie.
Myelodysplastische sybdromen# verslechterende functie van de pluripotente hemotopoetische stamcellen en door pluripotente bloedcelafwijkingen. Ineffectieve hematopoiese en of verhoogde ntramedullaire destructie van rijpende hematopoietische cellen. belangrijke kenmerk is het voorkomen van kwalitatieve afwijkingen in cellen van zowel beenmerg als perifeer bloed. Vaak infecties en bloedingen. Anemie is resistent tegen therapie en wordt ook refractaire anemie genoemd. Het 5 tot 10% van de gevallen ontstaat leukemie, vooral wanneer in het beenmerg een overmaat aan blasten wordt gevonden.

· Teveel aan rode bloedcellen
Polycythaemia vera(primaire pylocyteamie)# sterke toename van rode bloedcellen, sterke proliferatie van stamcellen van de rode de reeks, maar ook van myeloïde cellen megakaryocyten. niet specifieke als hoofdpijn, gegeneraliseerde jeuk en onscherp zien vaak aanwezig. Verhoogde viscositeit van bloed leidt tot hypertensie en trombose, van de hersenvaten, en nier-, milt-, en hartinfarcten. Door hoge turnover van nucleinezuren ontstaat verhoogde gehalte aan urinezuur. Symptomatisch behandeling is aderlating.
Secundaire polycyteamie# ontstaat door toename in de productie van erytropoetine. Oorzaken: leven op hoge hoogte of chronische hypoxie tgv hart- of longziekten.

Afwijkingen van de witte bloedcellen.

· Tekort aan witte bloedcellen
leukopenie# afname leukocyten, door voornamelijk ernstige infecties, overgevoeligheid voor geneesmiddelen, cytostatica en radioactieve straling. Ook door leukopenie en acute leukemie.

· Teveel aan witte bloedcellen.
Lymfocytose# relatieve lyfocytopenie kan gevolg zijn van granulocytopenie, oorzaken: acute infecties, meestal viraal.
Absolute lymfopenie bij mononucleosis infectiosa, cytomegalovirus-infectie en bij kinkhoest.
Mononucleosis infectiosa# bij adolescenten, vooral klierzwelling achter de m.sternocleidomastoideus, niet pijnlijk en vast.
Diagnose# - door bepaalde heterofiele antistoffen
- door monosticon test

· Teveel aan witte bloedcellen: leukemie
Neoplastische proliferaties van de beenmergcellen met uitzaaing in het bloed. Meestal een cellijn aangetast. Oorzaak: radioactieve straling, gebruik van bepaalde cytostatica of combinaties hiervan. Ook erfelijke factoren zijn bekend. Bij Downsyndroom, Fanconisyndroom en ataxia ook verhoogde risico. Bij veel leukemieën worden chromosomale afwijkingen gezien. Het blijkt dat onder invloed van translocatie of mutaties deze oncogenen geactiveerd worden(myeloïde leukemie).
Acute leukemie: geclassificeerd volgens Frans-Amerikaans-britse classificatie. het grote aantallen blasten, hoge delingsactiviteit van deze cellen. Sterke groei met acuut beloop en sneller verdringing van het normale beenmerg met b.v. anemie en thrombopenie tot gevolg.
Volgende leukemien te onderscheiden:
Lymfoïde reeks
Myeloïde reeks
Enkele zeldzame subtypen.
Klinische verschijnselen: anemie, infectie en trombocytopenische bloedingen veroorzaakt door verdringing van het normale merg.
Chronische leukemie: relatief weinig blasten in benen. Cellen rijpen redelijk tot goed uit en hebben relatief weinig delingsactiviteit, wat de relatief langzame beloop verklaard.
Behandeling: is afhankelijk van de vraag welke cel lijn is aangetast en welke cel typen worden gevonden en voor het lokalisatie patroon.

Aantal algemene principes:
- acute lymfoblasten-leukemie vooral bij kinderen, acute myeloïde leukemie bij volwassenen.
- Verschillende lymfkliervergroting bij verschillende vormen, bij CLL het grootst.
- Bij acute leukemie is de neoplastische transformatie in de verschillende typen stamcellen gelokaliseerd.

Acute myeloïde leukemie
Zeven verschillende subtypen, iBij 10% Auer-staven worden gevonden. meestal bij (jonge) volwassenen. Chlorome# tumorhaarden in weke delen of bot vanwege groene aspect. bij 90% chromosomale afwijkingen, met name de translocatie. Prognose is slecht, binnen twee jaar is het merendeel van de patiënten overleden.

Acute lymffoblastenleukemie
Meestal bij kinderen, Piekincidentie rond vier jaar, subtypen L1, L2 en L3, waarvan alle blasten het terminale enzym deoxynucleotedyl-transferase hoek wanhoop in hun kern hebben. 85% L1 type(common acute lymfoblastic leukaemia antigen possession). prognose is sterk verbeterd, reageert goed op chemotherapie

Chronische leukemie
Chronische myeloïde leukemie# overheerst de myeloïde reeks. Bij 80% van de gevallen wordt het Philadephiachromosoom aangetroffen. Na twee tot vijf jaar overlijden te patiënten. Infiltratie wordt in alle organen met name in de lever en de milt aangetroffen. Milt vergroting komt vaak voor.
Chronische lymfatische leukemie# vaak bij patiënten van boven de 50 jaar, grote verwantschap met lymfocytair non-hodgkin-lymfoom. 95% C-CLL (minder dan 5% T-CLL). perifere bloed toont absolute lymfocytose. CLL gaat nooit over in ALL. beloop vanT-CLL is slechter dan van B-CLL, T-CLL vertoont grote milt vergroting. Onderscheid in stadium A met een goede prognose en stadium bij als intermediair prognose en stadium zij met slechte prognose.

Zeldzame leukemie
Hairy-cell-leukemie# diagnosen berust op de typische harige morfologische van de cellen in het perifeer bloed.
Sezarysyndroom# verwant met t-cellymfoom mycosis fungoides

· Plasmaceldyscrasieën
Berusten op monoclonale woekering van plasmacellen of lymfoplasmocytoïde cellen

Multipel myeloom; syndroom van Kahler
Monoclonale woekering van plasmacellen of plasmacellen of voorlopers. proces meestal beperkt tot de botten; proxymale extremiteiten en de schedel. Ook solitaire vorm# plasmocytoom.
Klinische verschijnselen: hoofdpijnen en spontane fracturen, bij röntgen: osteolytische haarden en gegeneraliseerde osteoporose.
Bij de lab: verhoogde IgG en IgA en verhoogde viscositeit.
Op latere stadia: neoplastische plasmainfiltraten in milt lever en nieren, vooral die van de nieren die bekend staat als Kahler-nieren(60-80%; interstitiele infiltraten, in de tubuli eiwitcillinders/bence-jones-eiwit).
Macroglobulinemie van Waldenström
Meestal tussen 60 tot 70 jaar, in beenmerg woekeringen gezien van lymfocyten en lymfoplasmacytoïde cellen van het IgM-type(ook in milt, lever en lymfoklieren hetgeen leidt tot hepatosplenomegalie).
Wanneer ipv IgM IgA en IgG wordt aangetroffen is er sprake van een non-hodgkin-lymfoom. Macroglobulinemie wordt klinisch gedefinieerd omdat het paraproteïnemie veroorzaakt(#ischemie of cryglobulinemie;neerslag van globuline bij lage temperaturen).
Belangrijk: realiseren dat het voorkomen van paraproteinemie op zich geen bewijs is voor multipel myeloom of de ziekte van Waldenström. Bij 5 tot 10% een verhoging van paraproteinen# benigne paraproteinemie/monoclonale gammopathie. Bij Mul zepel myeloom of M.Waldenström is M-component matig verhoogd.

De lymfeklieren

# Structuur en functie
4 compartimenten
1. Follikel
Ronde ovale vorm, worden lymfoïde en niet-lymfoïde cellen aangetroffen.
Lymfoïde cellen# centroblasten en centrocyten# betreft
B-lymfocyten
Niet lymfoïde cellen# dendritische reticulumcel(DRC, ontvangen antogenen en presenteren deze aan ccentrocyten en centroblasten) en macrofaag(actief in fagocytose).
Functie# vorming van immuungeheugen, ook follikelcentrumreactie vindt plaats; klein gedeelte van cellen rijpt direct uit tot plasmacellen om immunoglobuline te produceren.
2. Paracortex
Bevatten de hoog-endotheelvenulen(HEV)# spelen belangrijke rol bij recirculatie van lymfocyten.
Bevat ook interdigiterende cel (IDC)# voor antigeen presentatie aan T-lymfocyten.
Ook macrofagen aanwezig.
Functie# rol in vertraagde overgevoeligheidsreactie, verder niet opgehelderd, waarschijnlijk worden er immunocompetente T-cellen gevormt; antigeenspecifieke T-helper/inducer cellen en
T-suppressor/;cytotoxische cellen(ook regulerende T-cellen).


3. Mergstrengen
Dicht opeenpakte lymfocyten en daar tussen plasmacellen, gescheiden door gebieden met macrofagen.
Functie# productie van immunoglobuline; plasmacellulaire reactie
4. Sinus
Voeren lymfe vocht door de klieren, er zijn macrofagen die filteren het vocht op vreemde lichamen.

# Cytokinen
Interferonen
interleukinen# rol in regulatie van de immuunrespons, beïnvloeden ook regulatie van andere celtypen zoals voor de productie van IL-1 dat activatei/recrutie van T-lymfocyten bewerkstelligd. IL-2 activeert T-lymfocyten, IL-4 en 6 beïnvloeden B-cellen.

# Recirculatie en homing
Uitzwermen om elders weer binnen te treden in het lymforeticulaire weefsel, lymfocyten hebben homingreceptoren die een interactie aangaan met orgaan specifieke moleculen op endotheelcellen (#adhesiemoleculen; receptor pecifiek).
Spelen waarschijnlijk een rol bij bv non-Hodgkin-lymfomen omdat daar op de cellen uit deze tumoren nog veel van de normale regulatieprocessen van toepassing zijn.
Vb van homingreceptoren# CLA(cutaneuous lymphoma antigen) dat specifiek is voor lymfocyten die specifiek naar de huid gaan dat reageert met E-selectin en L-selectin.
Interactie tussen homingreceptor op de lymfocyt op endotheel leidt tot activatie van andere niet-orgaan specifieke adhesiemoleculen aan het oppervlak van lymfocyten; o.a. LFA-1 en endotheel(ICAM-1 of 2) waardoor de aanvankelijk zwakke band aanzienlijk versterk wordt.

# Pathologie
Benigne# vergroting een of meer compartimenten van de lymfeklieren als reactie op de een of andere antigene stimulus.
Maligne# zeer heftig reactie.

Niet-specifieke imuunologische hyperplasie
Door 4 verschillende compartimenten 4 verschillende vormen van versterkte reactiviteit; meest voorkomende vorm is follikulaire hyperplasie# toename van aantal follikels, en sterk wisselnd van grootte behalve in de centra(sterrenhemelpatroon; tingible body macrofagen). Wordt vaak gezien bij lues en reumatoïde arthritis.

Paracorticale hyperplasie
T-celgebied sterk vergroot, 3 vormen;
1e vorm# cellulair compositie normaal en alleen het gebied is vergroot
2e vorm# toename van blasten, histologisch sterk onrustig en sterk als maligne proces. Vaak gezien na gebruik van barbituren en difenylhydantoïne(ook bij sulfonamide, penicilline, fenylbutazon en salicylaten).
3e vorm# toename van aantal IDC; paracortex heeft veel van deze cellen waarvan gedeelte melaninepigment draagt; dermatopathische lymfadenopathie.

Lymfadenitis
Door ontstekingen met micro-organismen;
Bacterieële lymfadenitis# neiging tot abcederen, clusters van neutrofiele granulocyten, niet zelden necrose, daarnaast vaak een plasmocytose of folliculaire hyperplasie.
Toxoplasma-lymfadenitis(Piringer-lymfadenitis)# folliculaire- en paracorticale hyperplasie, met kenmerkend verschijnsel de aanwezigheid van multipele groepjes epithelioide cellen die plaatselijk de follikels aantasten. Daarnaast een cellulaire reactie die er uit zien als onrijpe macrofage; immature sinushistiocytose.
Mononucleosis-infectiosa-lymfadenitis# uitgesproken paracorticale lymfadenitis, sterke reactie met T-lymfocyten tegen door het Epstein-Barr-virus geïnfecteerde B-lymfocyten. Misplaatste indruk dat er maligniteit in het spel zit.
Mazelen# follikelhyperplasie, zelfs ook reuzecellen(Warthin-Finkeldey-reauzencellen; wordt ook vaak gevonden in lymfomen).
Herpes Zoster en variccella# bonte paracorticale hyperplasie met opvallende immunoblasten. Moeilijk te onderscheiden van Hodgkin. Soms gezien in gevallen van vaccinatie voor de pokken
Cytomegalovirus# bij patienten met verminderde afweer, beeld komt overeen met mononucleosis tgv Epstein-Barr-virus.

Granulomateuze ontstekingen
Tuberculose lymfadenitis# granulomen met vooral centrale necrose als kenmerk(niet geheel specifiek voor TBC, dus een kleuring moetr uitkomst bieden). Bij andere mycobacteriën oook soortgelijk beeld maar zonder necrose.

Lymfogranuloma inguinale
Bij venerische ziekten, infectie met chlamydia stam LGV 1 en 2.(huidtest/ Frei-test biedt uitkomst tot diagnose)

De tonsil

Structuur lijkt op lymfeklieren, functie is gelijk, mergstrengen ontbreken. Vaak komen virale en bacteriële tonsillitis voor, bij de laatste ook abcesering. Meeste tumoren van tonsil zijn non-Hodgkin-lymfomen. Tonsil carcinoom komt heel weinig voor, en uitsluitend bij ouderen.

Maligne lymfomen

Neoplastische proliferaties van cellen die normaal voorkomen in lymfoïd weefsel, twee hoofdtypen;

1. ziekte van Hodgkin
Onderscheid van non-Hodgkin door voorkomen van Reed-Sternberg-cellen(grote multi-nucleaire reuscellen met prominente, vaak staafvormige nucleoli en perinucleaire halo) in de passende omgeving. Deze komen ook voor bij andere lymfomen dus is het van belang deze te vinden in een specifiek gebied.

2. non-Hodgkin-lymfomen
Alle overige neoplastische proliferaties van lymfoïde cellen.
Follikelcentrumcelreactie# Follikelcentrumceltumoren en Burkitt-type NHL(B-cellymfomen)
Plasmocellulaire reactie# B-immunoblastaire lymfoom en de ziekte van Waldenström.
Specifieke celluilaire reactie in paracortex# T-cellymfoom.
Proliferaties bij NHL hebben elk een eigen rijpingsstop, die overeenkomt met een potentieël differentiatiestadium van de T- of B-lymfocytenreeks. 75% B-cellymfoom 15-20% T-ccellymfoom, het resterende betreft true histiocytic lymfomen. Proliferaties zijn allemaal clonaal, dwz hebben allemaal dezelfde eigenschappen, dus te onderscheiden van reactieve lymfoïde proliferaties die polyclonaal zijn. Clonaliteit van B-cellen kan aangetoond worden door restrictie aan te tonen van lichte ketens van IG aan het oppervlakte of in het cytoplasma van lymfoïde cellen. Het feit is dat elke B-lymfocyt maar 1 soort lichte ketens kan produceren. In de normale situatie dus een mengeling bestaan.Voor T-cellen kan monoclonaliteit slechts aangetoond worden dmv herschikken van e genen die coderen voor de a-, ß-, #-, d-keten van de T-celreceptor.

Etiologie# meeste oorzaken onbekend, toch grote vermoeden dat virussen een rol spelen(sterke relatie tussen; Epstein-Barr-virus en Burkitt-lymfoom, HTLV-1 en leukemie) Daarnaast een relatie met congenitale immunodeficiëntie met maligne lymfomen. Ook geneesmiddelen spelen een rol.

Classificatie# Kiel-classificatie; suffix –blast staat voor grote blastaire cellen die een hoge delingactiviteit en een te verwachten hoge maligniteitsgraad. Suffix –cyt staat voor klein dus lymfocytaire cellen met een lage delingsactiviteit met een te verwachten lage maligniteitsgraad.

Prognose# lage maligniteitsgraad; na 5 jaar ongeveer 60% in leven. Intermediairegraad; 40% en met een hoge maligniteitsgraad 25%.

# Non-Hodgkin-lymfomen

Laag-gradige non-Hodgkin-lymfomen
- Kleincellig lymfocytaire lymfoom maakt 4% uit van alle non-Hodgkins. Het is de enige laag-gradige dat geen folliculaire structuur heeft. Lymfklier biopt noodzakelijk om ter onderscheiden van B-CLL. Alle gevallen heeft beenmerg aantasting(40% leukemisch). Klinische hebben deze patiënten een gegeneraliseerde lymfadenopathie met lichte tot matige milt vergroting.
Een aantal patiënten heeft monoclonale IgM-immunoglobuline in serum met als typisch beeld; het Waldentröm-macroglobulinemie(wisselende aantallen plasmacellen of lymfoplasmocytoïde cellen naast de kleincellige lymfocyten#immunocytoom). Immunocytoom is te differentiëren van kleincellig lymfocytair B-cellymfoom door de aanwezigheid van f0-plasmacyoïde cellen. Immunocytoom kan over gaan naar hoge maligniteitsgraad, in dit geval spreekt men van een
B-immunoblastair lymfoom.
- Heavy chain diseases zijn monoclonale gammopathieën waar alleen zware immunoglobulinenketens worden geproduceerd. Men onderscheid; #- ,a-, µ-heavy chain disease, a-chain komt meest voor(mediterranean intestinal lymphoma) en komt vooral in Middellandse-Zeegebied voor.
- Folliculaire lymfomen zijn neoplastische equivalenten van follikelcentrumcelreactie. Kenmerk zijn de centrocyten en centroblasten. 40% van alle volwassen non-hodgkins, vooral bij ouderen, bij 80% uitgezaait, 85% heeft translocatie t(14;18). Overleving bedraagt 7-9 jaar, chemo werkt niet voldoende dus pas behandeling bij klachten. Progressie naar hoog maligniteitsgraad mogelijk.

Intermediaire non-Hodgkin-lymfomen
- folliculair centroblastaire non-Hodgkin-lymfoom is relatief zeldzaam, bestaat uit grote blastaire cellen, zonder behandeling geen goed prognose.
- Diffuse kleincellig centrocytaire non-Hodgkin-lymfomen zijn kleincellige centrocyten zoals die van folliculaire centrocytaire non-Hodgkins. Meer bij mannen, overleving rond 2-4 jaar.

Lymfomen van hoge maligniteitsgraad
Hebben als gemeenschappelijke kenmerk; aanwezigheid van monotone populatie van blasten methoge delingsfrequentie.
- Immunoblastaire lymfomen bestaan uit getransformeerde lymfocyten met geringe tendens tot recirculatie en niet leukemisch zijn.
De B-immunoblastaire lymfomen zijn meestal zeer grote blastaire cellen en hebben membraamgebonden als intracytoplasmatische immunoglobulinen. Dit type is geassocieerd met auto-immuunziekten, immunodeficiënties en immunosuppressieve therapie. Prognose is slecht, overlevingsduur van 4 maanden.
10% bestaat uit T-immunoblastaire lymfomen, deze hebben variabele morfologie, prognose is ook slecht.
- Lymfoblastaire lymfomen zijn niet-recirculerende variant van lymfoblastaire leukemieën. zonder behandeling slechte prognose.
- Burkitt-lymfoom tumor geassocieerd met Epstein-Barr-virus. vaak membraan gebonden aan IgM en zijn derhalve B-cellen. vooral bij kinderen en jonge volwassenen, met sterrenhemel patroon, reageert goed op chemotherapie. Meest al, 80%, een translocatie op chromosoom 8 en 14.

Lymfomen van de restgroep
Vooral zeldzame true histiocytic lymphoma.
- True histiocytic lymphoma bestaat uit neoplastische cellen, tonen zure-fosfatase- en alfa-naftlacetaatesterase-activiteit. 21